В тази статия можете да прочетете инструкциите за употреба на лекарството Даптомицин. Представени са прегледи на посетителите на сайта - потребителите на това лекарство, както и мненията на медицинските специалисти за употребата на Даптомицин в практиката им Голяма молба за по-активно добавяне на обратна информация за лекарството: лекарството помогна или не помогна да се отървем от болестта, какви усложнения и странични ефекти са наблюдавани, може би не са посочени от производителя в анотацията. Аналози на даптомицин в присъствието на наличните структурни аналози. Използва се за лечение на циреи, абсцеси, пиодермия и стафилококов ендокардит при възрастни, деца, както и по време на бременност и кърмене. Съставът на лекарството.
Даптомицинът е антибиотик, цикличен естествен липопептид. Активен само срещу грам-положителни бактерии. Механизмът на действие на даптомицин се основава на факта, че в присъствието на калциеви йони, той се свързва с клетъчната мембрана (както в растежната фаза на бактериалната клетка, така и в покой), причинява деполяризацията му, което води до бързо инхибиране на протеиновия синтез, ДНК и РНК и клетъчната смърт с лек лизис.
Даптомицин бързо проявява бактерицидно действие (в зависимост от концентрацията) върху чувствителни грамположителни микроорганизми. Групата включва високо микроорганизми: Staphylococcus Aureus, Staphylococcus Haemolyticus, коагулаза отрицателни Staphylococcus, Streptococcus agalactiae (Streptococcus), Streptococcus equisimilis dysgalactiae подвид, Streptococcus pyogenes, Streptococcus група G, Clostridium перфрингенс, Peptostreptococcus SPP. Групата на резистентните микроорганизми включва природни резистентни грам-отрицателни микроорганизми.
Даптомицин е ефективен при пациенти с усложнени инфекции на кожата и меките тъкани (инфекции на рани, подкожни абсцеси), с бактериемия, причинена от Staphylococcus aureus (стафилокок), включително резистентни към метицилин щамове (инфекциозен ендокардит, включително ранен следоперативен ендокардит).
структура
Даптомицин + ексципиенти
Фармакокинетика
В експериментални изследвания, даптомицин практически не се абсорбира в кръвта чрез орално приложение. При еднократен или многократен прием, даптомицин се разпределя предимно в добре васкуларизирани тъкани и в по-малка степен прониква в кръвно-мозъчната и плацентарната бариера. Даптомицин се свързва обратимо с човешките плазмени протеини, независимо от концентрацията. При здрави доброволци свързването с протеини е приблизително 90%, включително тези с нарушена бъбречна функция. Екскретира главно чрез бъбреците. При еднократно приложение 78% от даптомицин се екскретира в урината и 5% в изпражненията. Около 50% от дозата на лекарството се екскретира непроменена в урината.
свидетелство
- абсцес на кожата и меките тъкани (ограничено гнойно възпаление);
- флегмона (дифузно гнойно възпаление);
- фурункул (гнойно възпаление на космения фоликул, мастната жлеза и съседната съединителна тъкан);
- карбункул (натрупването на няколко циреи в една област на кожата);
- фоликулит (изолирано възпаление на няколко космени фоликула);
- сикоза (хронично възпаление на космените фоликули);
- импетиго (хронично гнойно гнойно заболяване на кожата);
- септицемия, причинена от Staphylococcus aureus (сепсис);
- остър и подостра инфекциозна ендокардит (възпаление на вътрешната обвивка на сърцето);
Форми на освобождаване
Лиофилизат за приготвяне на разтвор за инфузии от 350 mg в бутилка.
Лиофилизат за приготвяне на разтвор за инфузии от 500 mg в бутилка.
Инструкции за употреба и режим на дозиране
Даптомицин се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на поне 30 минути.
При усложнени инфекции на кожата и меките тъкани препоръчителната доза за възрастни е 4 mg / kg веднъж дневно в продължение на 7-14 дни или докато инфекцията изчезне. С развитието на бактериемия, причинена от Staphylococcus aureus, 6 mg / kg от лекарството се предписва 1 път на ден.
За бактериемия, причинена от Staphylococcus aureus, включително установен или предполагаем инфекциозен ендокардит, препоръчителната доза за възрастни е 6 mg / kg 1 път на ден в продължение на 2-6 седмици по преценка на лекуващия лекар.
Пациентите на възраст над 65 години при отсъствие на тежка бъбречна дисфункция трябва да се предписват с повишено внимание при доза от 4 или 6 mg / kg 1 път на ден. Тъй като опитът с употребата на Даптомицин при пациенти над 65-годишна възраст е ограничен, трябва да се внимава при употребата на лекарството в тази категория пациенти.
Тъй като ефикасността и безопасността на Daptomycin при деца и юноши (под 18 години) не е установена, лекарството не се препоръчва за употреба при тази категория пациенти.
Условия за приготвяне и приложение на разтвор на Daptomycin
1. За получаване на разтвор за интравенозно приложение с концентрация на даптомицин 50 mg / ml: t
- 350 mg от лиофилизата се разтварят в 7.0 ml от 0.9% разтвор на натриев хлорид или стерилна вода за инжектиране;
- 500 mg от лиофилизата се разтварят в 10.0 ml от 0.9% разтвор на натриев хлорид или стерилна вода за инжектиране.
Разтворът на даптомицин се приготвя при асептични условия.
Трябва да свалите полипропиленовата капачка, за да откриете централната част на гумената запушалка. 7 или 10 ml от 0,9% разтвор на натриев хлорид или стерилна вода за инжектиране се въвеждат във флакона през центъра на гумената запушалка, насочвайки иглата към стената на флакона. Флаконът трябва внимателно да се завърти, за да се осигури пълно разтваряне на лекарството, след което да се остави за 10 минути. След това флаконът внимателно се разклаща в продължение на 5 минути, за да се получи необходимия ясен възстановен разтвор. За да се избегне разпенване на препарат, бутилката не може да се разклаща интензивно. Пълното разтваряне на лиофилизата обикновено настъпва в рамките на 15 минути.
Преди прилагането на Даптомицин, качеството на разтваряне на лекарството и цветът на разтвора трябва да се наблюдават визуално. Разтворът на даптомицин трябва да бъде от бледожълт до светлокафяв цвят. При промяна на цвета или появата на неразтворени видими частици, лекарството не може да се използва.
Химичната и физическа стабилност на разтвореното лекарство във флакона се поддържа в продължение на 4 часа при температура до 30 градуса по Целзий; 12 часа при температури до 25 градуса по Целзий; до 48 часа - при температура от 2-8 градуса по Целзий.
2. Полученият разтвор на даптомицин се разрежда с 50 ml 0,9% разтвор на натриев хлорид и се инжектира интравенозно (в капкомер) в продължение на 30 минути.
Химичната и физическа стабилност на разредения разтвор в инфузионни сакове се поддържат в продължение на 12 часа при температури до 25 градуса по Целзий или 24 часа при температури до 25 градуса по Целзий.
От микробиологична гледна точка, разреден разтвор на лекарството за IV приложение трябва да се използва веднага след приготвянето. Ако приготвеният инфузионен разтвор не се използва веднага, времето за съхранение не трябва да надвишава 24 часа при температура от 2-8 градуса по Целзий.
Общият срок на годност на разтвора даптомицин във флакона и разреденият разтвор на лекарството в инфузионния сак не трябва да превишава 12 часа при температура от 25 градуса по Целзий или 24 часа при температура от 2-8 градуса по Целзий.
3. След еднократна инжекция даптомицин, неизползваният разтвор на лекарството, останало във флакона, не може да бъде използван повторно.
4. След употреба на продукта всички материали трябва да се изхвърлят по подходящ начин.
Даптомицин не се смесва с разтвори, съдържащи глюкоза.
Странични ефекти
- гъбични инфекции;
- инфекции на пикочните пътища;
- тромбоцитоза (увеличаване на броя на тромбоцитите в кръвта);
- анемия (понижаване на концентрацията на хемоглобина в кръвта);
- еозинофилия (увеличаване на еозинофилите в кръвта);
- анорексия (хранително разстройство);
- хипергликемия (повишена кръвна захар);
- тревожност;
- безсъние;
- главоболие;
- виене на свят;
- парестезия (нарушение на чувствителността на кожата);
- нарушение на вкуса;
- надкамерна тахикардия (палпитации);
- екстрасистола (нарушение на сърдечния ритъм);
- горещи вълни;
- понижаване или повишаване на кръвното налягане;
- гадене;
- повръщане;
- диария;
- запек;
- коремна болка;
- диспепсия (тежест в корема, ранно засищане);
- глосит (възпаление на езика);
- жълтеница;
- уртикария (обрив);
- сърбеж;
- миозит (възпаление на скелетните мускули);
- мускулна слабост;
- миалгия (мускулни болки);
- артралгия (болка в ставите);
- рабдомиолиза (унищожаване на мускулни клетки);
- нарушена бъбречна функция;
- вагинит;
- еозинофилни инфилтрати в белите дробове;
- везикула-бульозен обрив (везикули);
- подуване на орофаринкса;
- анафилаксия;
- реакции след инфузия;
- треска;
- втрисане;
- затруднено дишане;
- системна хиперемия;
- припадъци;
- метален вкус в устата;
- ангиоедем;
- DRESS синдром (обрив + еозинофилия + системни прояви);
- реакцията на мястото на инжектиране;
- кашлица;
- повишена активност на чернодробните ензими (ALT, AST, ALP);
- електролитен дисбаланс;
- повишен плазмен креатинин;
- увеличаване на миоглобина.
Противопоказания
- деца и юноши до 18 години;
- свръхчувствителност към даптомицин.
Не се използва за лечение на пневмония.
Употреба по време на бременност и кърмене
Употребата по време на бременност е възможна само в случаите, когато очакваната полза за майката надвишава потенциалния риск за плода.
Не е известно дали Даптомицин се екскретира в кърмата. Ако е необходимо, трябва да се преустанови употребата по време на кърмене.
В експериментални проучвания, Daptomycin не влияе неблагоприятно върху хода на бременността, ембриона, плода, раждането или постнаталното развитие.
Употреба при деца
Безопасността и ефикасността на даптомицин при деца и юноши под 18-годишна възраст не са проучвани.
Употреба при пациенти в напреднала възраст
С повишено внимание, Daptomycin се предписва на пациенти над 65-годишна възраст.
Специални инструкции
Даптомицин се използва с повишено внимание при пациенти с увредена бъбречна функция (креатининов клирънс по-малък от 80 ml в минута), затлъстяване, тежка чернодробна функция (повече от 9 точки по скалата Child-Pugh), пациенти над 65-годишна възраст.
При пациенти с тежка бъбречна функция (креатининов клирънс по-малък от 30 ml в минута) се използва само в случаите, когато очакваната полза от терапията надвишава възможния риск. Това изисква корекционен режим на дозиране.
При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност е възможно повишаване на плазмената концентрация на Daptomycin, което води до повишен риск от миопатия.
При съмнение за смесена инфекция (включително грам-отрицателни и анаеробни микроорганизми), Daptomycin трябва да се комбинира с подходящи антибиотици.
За дълбоко локализирани инфекции трябва незабавно да се извърши подходяща хирургична интервенция, за да се постигне клиничен ефект (включително дебридмент, отстраняване на протези, смяна на клапата).
Тъй като употребата на антибиотик-асоцииран колит и псевдомембранозен колит от умерена до тежка (животозастрашаващи състояния) е отбелязана с използването на почти всички антибактериални лекарства, възможността за развитие на тези нежелани събития и използване на Daptomycin и наблюдение на състоянието на пациенти с диария по време на лечението или скоро след неговия край.
По време на периода на лечение трябва да се следи внимателно нивото на активност на креатин фосфин киназа. При пациенти с мускулни симптоми с неизвестна етиология и значително повишаване на активността на този ензим, лечението с даптомицин трябва да се преустанови.
Когато се използва Daptomycin заедно с лекарства, които причиняват миопатия, е необходимо да се следи активността на креатин фосфокиназата повече от веднъж седмично и да се гарантира, че пациентите се наблюдават, за да се открие своевременно всякакви симптоми, показващи развитието на миопатия.
Ако се развият симптоми на периферна невропатия, пациентите трябва да бъдат прегледани и трябва да се обмисли прекратяване на лечението с даптомицин.
Влияние върху способността за задвижване на моторния транспорт и механизмите за управление
Ефектът на лекарството върху способността за шофиране и работа с механизми не е проучен. Въпреки това, предвид профила на безопасност на даптомицин, отрицателното въздействие върху способността за извършване на потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация и психомоторна скорост, е малко вероятно.
Взаимодействие с лекарства
Даптомицин не се метаболизира или леко се метаболизира с участието на CYP450 системните изоензими.
Опитът с едновременната употреба на даптомицин с лекарства, чиято употреба може да бъде придружена от миопатия, е ограничен. Въпреки това, има няколко случая на повишаване на активността на креатин фосфокиназата и развитието на рабдомиолиза при пациенти, приемащи даптомицин заедно с лекарства, които причиняват миопатия. Даптомицин трябва да се използва заедно с лекарства, които причиняват миопатия, само в случаите, когато ползите от терапията надвишават възможния риск.
Тъй като Даптомицин се елиминира главно чрез бъбречна филтрация, неговата плазмена концентрация може да се увеличи с едновременна употреба с лекарства, които намаляват бъбречната филтрация (включително нестероидни противовъзпалителни лекарства). Освен това, когато се използва Daptomycin с тези лекарства, може да се развие фармакодинамично взаимодействие поради кумулативния ефект върху бъбречната функция.
Даптомицин трябва да се използва с повишено внимание заедно с потенциално нефротоксичните лекарства, като осигурява допълнително редовно проследяване на бъбречната функция при всички пациенти (независимо от първоначалното състояние на бъбречната функция).
Аналози на лекарството Даптомицин
Структурни аналози на активното вещество:
Аналози за фармакологична група (антибактериални лекарства за системна употреба): t
- Amintaks;
- Bactroban;
- Baneotsin;
- bioparoks;
- Bonderm;
- Vellobactin В;
- Vilimiksin;
- Geliomitsin;
- Грамицидин С;
- Grammidin;
- Kansamin;
- Kokserin;
- колистин;
- Kubitsin;
- Mizer;
- monural;
- Ovea;
- polizhinaks;
- Полимиксин В;
- Sabviksin;
- Supirotsin;
- Triasept;
- Uronormin F;
- Urofosfabol;
- Urofostsin;
- Fosmitsin;
- Фосфомицин;
- Фосфорален ромфарм;
- Fugentin;
- Fuzidanat;
- Fuziderm;
- Fuzidievuyu киселина;
- Fuzidin натрий;
- Fuzimet;
- Fucidinum;
- Futsitalmik;
- Cyclo Plus;
- Cyclomycin Plus;
- Tsiklorin;
- циклосерин;
- Ekofomural.
Преглед на лекар от хирург
От положителните аспекти на даптомицин, трябва да се отбележи бързото бактерицидно действие срещу повечето грамположителни бактерии (стафилококи, стрептококи, ентерококи), които често са резистентни към други антибиотици. По-специално, ако преди 10 години ванкомицинът успешно се използва за лечение на пиодермия и фурункулоза в болницата, сега той е неефективен, и Kubitsin (търговското наименование Daptomycin) напълно го замества. Основният недостатък е силно изразеният нефротоксичен ефект, поради което се предписва с голямо внимание, когато има проблеми с бъбреците и възрастните хора. Чести и алергични реакции, следователно, е противопоказан при алергии.
Даптомицин - първият представител на нов клас антибиотици
През последните три десетилетия броят на нозокомиалните инфекции, причинени от Staphylococcus aureus и антимикробните резистентни ентерококи, се е увеличил значително. В допълнение, резистентните към метицилин S.aureus (MRSA), заедно с нозокомиалните, все повече причиняват инфекции, придобити в общността. В продължение на много години гликопептидният антибиотик ванкомицин остава лекарството на избор за лечение на инфекции, причинени от MRSA, но прекомерната употреба на ванкомицин доведе до скорошното появяване на първите случаи на резистентност. Други лекарства, които понастоящем се използват за лечение на инфекции, причинени от MRSA, включват гликопептид тейкопланин, комбинация от стрептограмини, инупристин / dalfopristin и оксазолидинон линезолид. Въпреки това, клиничната стойност на всеки от тези лекарства е ограничена от един или повече фактори, включващи спектъра на антибактериална активност, сложността на режима на прилагане, страничните ефекти и увеличаването на преобладаването на резистентни щамове. Следователно не е изненадващо, че търсенето на нови антибактериални лекарства, активни срещу грам (+) инфекции, остава приоритетна област в областта на разработването на лекарства. Днес се разработват няколко лекарства, включително цефтобипрол, далбаванцин, даптомицин, оритаванцин, телаванцин и тигециклин. Въпреки това, много от тези антибиотици принадлежат към съществуващите класове лекарства и следователно е възможно бързото образуване на резистентност, дължаща се на кръстосана резистентност със съществуващи лекарства.
Даптомицин (даптомицин) е първото лекарство от нова група антибиотици, класифицирани като циклични липопептиди.
Разработване на лекарства
Даптомицин първоначално е получен от Streptomyces roseosporus като част от програма за скрининг на почвени микроби. Развитието на лекарството е проведено в Eli Lilly от 1985 г. Първоначалната програма за развитие е преустановена след идентифициране на случаи на миопатия, вероятно причинена от даптомицин, при доброволци в първата фаза на клиничните изпитвания. След известно време, с натрупването на данни за честотата, ефектите и лечението на лекарствената индуцирана миопатия, както и необходимостта от разработване на нови лекарства, особено активни срещу MRSA, стана по-остра, потенциалната клинична стойност на даптомицин беше ревизирана. През 1997 г. Cubist Pharmaceuticals Inc. купил патент на даптомицин от Lilly и отново започнал клинични изпитвания, използвайки нов режим на дозиране ?? 1 път на ден? с цел запазване на антимикробния ефект и намаляване на потенциалната токсичност. Chiron BioPharmaceuticals е лицензиран от Cubist за тестване на лекарството в Европа и някои други региони освен в САЩ. Даптомицин е одобрен в Съединените щати от 2003 г. за употреба при усложнени инфекции на кожата и меките тъкани, причинени от Грам (+) патогени.В началото на 2006 г. се очаква даптомицин за грам (+) усложнени инфекции на кожата и меките тъкани в Европа.
Механизъм на действие
Механизмът на действие на даптомицин е различен от този на всички известни в момента антибиотици. Молекулата е цикличен липопептид, състоящ се от 13 аминокиселинни остатъка, имащи хидрофилна сърцевина и хидрофобна опашка. Хидрофобната опашка през калциево-зависимия механизъм се свързва необратимо с клетъчната мембрана на грам (+) бактериите. Образува се канал, водещ до бърза деполяризация на клетъчната мембрана, дължаща се на освобождаване на калий и, вероятно, на други йони, съдържащи се в цитоплазмата. В резултат на грубо нарушение на процесите на синтез на макромолекули, настъпва смъртта на бактериалната клетка. За разлика от бета-лактамните антибиотици, бактерицидният ефект на даптомицин не е свързан с деструкция на клетките.
Фармакокинетика
Даптомицин има относително дълъг полуживот от 8–9 часа, което го прави възможен веднъж дневно. Фармакокинетиката на лекарството в дози от 4, 6 и 8 mg / kg дневно е стабилна и предсказуема (максимална концентрация (C)макс) е 58, 99 и 133 mg / l, 24-часовата площ под фармакокинетичната крива (PFC) е съответно 494, 747 и 1130 mg / h на литър). Ниският обем на разпределение (0.1 l / kg) показва, че лекарството остава главно в плазмата и междуклетъчната течност. Даптомицин се екскретира главно в урината (78%), докато около 50% от активното вещество се екскретира непроменен в урината в рамките на 24 часа, а малка част от лекарството (6%) се екскретира в изпражненията.
Свързването на даптомицин с плазмените протеини, предимно албумин, е приблизително 92%. Обаче, неговата връзка с плазмените протеини е по-слаба от необратимата връзка с бактериалната мембрана и следователно бионаличността на даптомицин е много по-висока, отколкото може да се очаква, като се има предвид нивото на свързване с протеините.
Като се има предвид, че даптомицин не инхибира или индуцира ензими на цитохром Р450 и лекарствените взаимодействия с други лекарства понастоящем не са известни, даптомицинът може да се използва в комбинация с различни други лекарства.
In vitro активност
Даптомицин показва висока активност спрямо грам (+) патогени, включително чувствителни и мултирезистентни стафилококи и ентерококи. In vitro, даптомицин, ванкомицин, линезолид и хинупристин / даллопристин бяха сравнени със щамове (n = 203) на различни грам (+) патогени, включително MRSA, ванкомицин-резистентни ентерококи и S.aureus с междинна чувствителност към ванкомицин. Като цяло, даптомицинът е по-активен срещу всички тествани микроорганизми, с изключение на Enterococcus faecium, срещу който показва същата активност като кюнопристин / даллопристин. Трябва да се отбележи, че даптомицинът също е активен in vitro по отношение на новоизолираните в Мичиган и Пенсилвания (Hershey) щамове на ванкомицин-резистентни S.aureus (съответно BMD 1.0 и 0.5 mg / l).
Бактерицидна активност
Даптомицин бързо показва in vitro бактерицидна активност. При концентрация 4 пъти по-висока от IPC, даптомицин е довел до смъртта на 99,9% от MRSA в рамките на 8 часа, т.е. бактерицидният ефект се развива по-бързо от този на линезолид и хинупристин / dalfopristin (р 32 mg / l, една E.faecalis с IPC) 16 mg / l и пет S.aureus с IPC 2-8 mg / l.
Нито един от резистентните на даптомицин мутанти, получени in vitro, не са резистентни към ванкомицин или ампицилин, което се обяснява с разликата в механизмите на действие на тези три лекарства. Развитието на кръстосана резистентност между даптомицин, гликопептиди и бета-лактамни антибиотици е малко вероятно поради уникалността на механизма на действие на даптомицин.
Клинични изпитвания
Усложнени инфекции на кожата и меките тъкани
Американската администрация по храните и лекарствата одобри използването на даптомицин при лечението на грам (+) усложнени инфекции на кожата и меките тъкани въз основа на резултатите от две клинични проучвания. В тях са участвали общо 1092 пациенти на възраст от 18 до 85 години с абсцеси, инфекции на рани и заразени с диабетни язви на крака. Даптомицин в доза 4 mg / kg, прилаган интравенозно 1 път дневно в продължение на 30 минути, е сравнен с ванкомицин в доза от 1 g, прилагана интравенозно 2 пъти дневно в продължение на 60 минути, или антистафилококов пеницилин (клоксацилин, флуклоксаксилин, оксацилин или нафцилин), прилаган интравенозно в доза 4-12 g веднъж дневно в продължение на 7-14 дни. И в двете проучвания е показано, че даптомицин не е по-нисък в сравнение с ефективността на антибиотиците. Анализът в съответствие с намерението да се приложи лечението показва, че честотата на клиничната ефикасност е 71,5% и 71,1% за даптомицин и съответно лекарства за сравнение (95% доверителен интервал от -5,8 до 5,0). Сред пациентите, които са напълно подложени на лечение, процентът е съответно 83,4% и 84,2%.
Други клинични изпитвания
Понастоящем даптомицин е одобрен в САЩ за лечение на усложнени инфекции на кожата и меките тъкани, причинени от S.aureus (включително MRSA), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae equisimilis и E.faecalis (само щамове, чувствителни към ванкомицин). Понастоящем Европейската агенция за оценка на лекарствата обмисля използването на даптомицин за лечение на грам (+) усложнени инфекции на кожата и меките тъкани. Даптомицин е изследван и за други инфекции. В неотдавнашно международно, мултицентрово, проспективно, рандомизирано, контролирано, отворено проучване на третата фаза, се оценява ефективността на даптомицин при пациенти с ендокардит и бактериемия, причинени от S.aureus. Пациенти с бактериемия (MSSA или MRSA) бяха рандомизирани в една от групите за лечение. В рамките на 2-6 седмици даптомицин се прилага интравенозно в доза от 6 mg / kg на ден, полусинтетичен пеницилин в доза от 2 g 6 пъти дневно или ванкомицин при стандартни дози 2 пъти дневно. MRSA е изолиран от 37% и 38% от пациентите в групата на даптомицин и съответно в групата за сравнение. Пациентите от групата за сравнение получават интравенозно гентамицин за първите 4 дни от лечението. Според резултатите от проучването, даптомицин не е по-малък от гледна точка на ефективността на сравнителните препарати.
Ефективността на даптомицин при лечение на пневмония, придобита в обществото, е оценена в две международни клинични проучвания на третата фаза, която включва почти 1000 пациенти. Клиничната ефикасност на даптомицин е по-ниска в сравнение с цефтриаксон, което може да се обясни със значително намаляване на активността на даптомицин в присъствието на сърфактант. Следователно, даптомицин не се използва за лечение на пневмония.
Безопасност и преносимост
В две проучвания за ефективността на даптомицин при усложнени инфекции на кожата и меките тъкани, лекарството се характеризира с добра поносимост. Честотата и разпределението на нежеланите събития при лечението на даптомицин (n = 534) и сравнителни лекарства (n = 558) са сравними. Повечето нежелани събития се считат за несвързани с терапията и са с лека до умерена тежест. Една или повече нежелани реакции са наблюдавани при 18% от пациентите, приемащи даптомицин, и при 21% от пациентите в групата за сравнение. Най-честите нежелани събития са нарушение на функцията на стомашно-чревния тракт, реакции на мястото на инжектиране и главоболие, а честотата е сравнима или по-ниска, отколкото в групата за сравнение. Общият брой на пациентите, които са спрели лечението във всяка група, е 2,8%.
Като се има предвид възможността за увреждане на мускулите, когато се използва даптомицин, който се съобщава в ранните етапи на проучването, когато лекарството се прилага няколко пъти на ден, нивото на креатин фосфокиназа (CPK) се наблюдава внимателно по време на всички проучвания. Нивата на CPK са сравними при пациенти от всички групи преди, по време и след завършване на лечението. При проучване на ефективността на даптомицин при усложнени инфекции на кожата и меките тъкани, повишение на нивото на CPK се наблюдава при 9,3% от пациентите в групата на даптомицин и 8,9% от пациентите в групата за сравнение. Само при двама (0,2%) пациенти, които са получавали даптомицин, повишеното CPK е придружено от миалгия и / или мускулна слабост. И в двата случая клиничните признаци и лабораторните отклонения напълно отзвучават след спиране на лечението с даптомицин.
данни
Даптомицин ?? Първият представител на нов клас антибиотици, циклични липопептиди. Лекарството се характеризира с бързо протичащо бактерицидно действие срещу широк спектър от грам (+) патогени, включително MRSA, S.aureus с междинна чувствителност към ванкомицин, ванкомицин-резистентни S.aureus и ванкомицин-резистентни ентерококи. Той има висока активност срещу бактерии, както в етапа на растеж, така и в стационарната фаза. В клинични проучвания даптомицин показва добър профил на безопасност и ефикасност, сравним със стандартната терапия за усложнени инфекции на кожата и меките тъкани. Вероятността за образуване на резистентност сред бактериите е ниска поради уникалността на механизма на действие на лекарството.
Даптомицин се използва в клиничната практика в САЩ от 2003 г. и в момента е одобрен за лечение на усложнени инфекции на кожата и меките тъкани; Очаква се лекарството да бъде налично в Европа в началото на 2006 г. Резултатите от последните и текущи клинични проучвания ще помогнат за установяване на обхвата на клиничната употреба на даптомицин като възможна алтернатива на наличните в момента лекарства, по-специално на гликопептиди, при лечение на други грам (+) инфекции.
Първите антибиотици за Грам-положителни бактерии.
Clin Microbiol Infect 2006; 12 (S1): 24-32.
даптомицин
Съдържанието
Латинско име [редактиране]
Фармакологична група [редактиране]
Даптомицин - антибактериално лекарство за системно приложение.
Характеристики на веществото [редактиране]
Лиофилизат от светложълт до светлокафяв.
Фармакология [редактиране]
Даптомицин е естествено срещащ се цикличен липопептид, който е активен само срещу грам-положителни бактерии.
Даптомицинът в присъствието на калциеви йони се свързва с клетъчната мембрана (както в растежната фаза на бактериалната клетка, така и в покой), причинява деполяризацията му, което води до бързо инхибиране на протеиновия синтез, ДНК и РНК и клетъчна смърт с лек лизис.
In vitro, даптомицин бързо проявява бактерицидно действие (в зависимост от концентрацията) върху чувствителни грамположителни микроорганизми. In vivo с еднократна употреба (в доза, еквивалентна на 4 и 6 mg / kg 1 път на ден при хора) съотношението AUC / MIC (площ под кривата концентрация-време / минимална инхибираща концентрация) и Смакс/ MIC (максимална концентрация в кръвта / минимална инхибираща концентрация) корелира с ефикасността и прогнозираното бактерицидно действие.
Групата на високочувствителните микроорганизми, за които MIC (според Европейския комитет за определяне на антибиотичната чувствителност - анатомични) на престилките на реформирания, Streptococcus група G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.
Групата резистентни микроорганизми, за които MIC (според EUCAST) на даптомицин е> 1 mg / l, включва естествено устойчиви грам-отрицателни микроорганизми.
Даптомицин е ефективен при пациенти с усложнени инфекции на кожата и меките тъкани (инфекции на рани, подкожни абсцеси) и бактериемия, причинена от Staphylococcus aureus, вкл. резистентни към метицилин щамове (инфекциозен ендокардит, включително ранен следоперативен ендокардит).
Когато се използва даптомицин в дози от 4–12 mg / kg 1 път дневно в продължение на 14 дни, фармакокинетиката на даптомицин е предимно линейна; равновесната концентрация се достига след 3 дни.
В експериментални изследвания, даптомицин практически не се абсорбира в кръвта чрез орално приложение.
При здрави доброволци обемът на разпределение на даптомицин в равновесно състояние е около 0,1 l / kg, което съответства на разпределението на лекарството предимно в извънклетъчното пространство. В експериментални проучвания с еднократна или многократна употреба даптомицин се разпределя предимно в добре васкуларизирани тъкани и в по-малка степен прониква в ВВВ и плацентарната бариера.
Даптомицин се свързва обратимо с човешките плазмени протеини, независимо от концентрацията. При здрави доброволци свързването с протеини е приблизително 90%, вкл. в нарушение на бъбречната функция.
При проучвания in vitro даптомицин не се метаболизира или леко се метаболизира чрез микрозомално окисление, включващо ензимната система на цитохром Р450 (CYP450).
Когато се предписва лекарството на хора в доза 6 mg / kg (според плазмения анализ), както и при използване на радиомаркиран даптомицин, не се открива образуването на неговите метаболити, което предполага липса на системен метаболизъм. От 4-те неактивни метаболита, открити в урината, 2 метаболитни продукта от окислителната фаза I присъстват в ниски концентрации.
Лекарството се екскретира главно чрез отделяне през бъбреците. Едновременното приложение на пробенецид не повлиява фармакокинетиката на даптомицин, което предполага липса на активна тубулна секреция на даптомицин в бъбреците.
След интравенозно приложение плазменият Cl daptomycin е около 7–9 ml / h / kg. Бъбречен Cl - 4–7 ml / h / kg.
При еднократно приложение 78% от даптомицин се екскретира в урината и 5% в изпражненията. Около 50% от дозата на лекарството се екскретира непроменена в урината.
Приложение [редактиране]
- усложнени инфекции на кожата и меките тъкани при възрастни;
Даптомицин: Противопоказания [редактиране]
Свръхчувствителност към даптомицин или помощни вещества.
Употреба по време на бременност и кърмене [редактиране]
Даптомицинът по време на бременност трябва да се предписва само в случаите, когато очакваната полза за майката надвишава потенциалния риск за плода.
Ако по време на кърмене се нуждаете от даптомицин, трябва да спрете кърменето.
Даптомицин (даптомицин)
Съдържанието
Структурна формула
Руско име
Името на латинското вещество Daptomycin
Химично наименование
Брутна формула
Фармакологична група на веществото Даптомицин
Нозологична класификация (МКБ-10)
CAS код
Характерни вещества Даптомицин
Цикличен липопептид с естествен произход.
Цикличен липопептиден антибактериален агент, получен чрез ферментация на Streptomyces roseosporus.
фармакология
Даптомицинът е активен срещу аеробни грам-положителни бактерии, включително резистентни към антибиотици щамове (метицилин, резистентни към ванкомицин и резистентни към линезолид щамове). In vitro спектърът на даптомициновата активност обхваща повечето клинично значими грам-положителни бактерии.
Даптомицинът се свързва с клетъчната мембрана на бактериалната клетка и причинява деполяризацията му, което води до бързо инхибиране на синтеза на ДНК, РНК, протеин и причинява клетъчна смърт.
Понастоящем механизмът на развитие на резистентност към даптомицин не е напълно изяснен. Също така, не са установени възможни промени в генома на бактериалната клетка, потвърждаваща развитието на резистентност. Няма развитие на кръстосана резистентност към даптомицин, въз основа на механизмите на развитие на резистентност, присъщи на други класове антибиотици.
Когато се използва даптомицин, има съобщения за неуспех на лечението при пациенти с инфекциозни заболявания, причинени от щамове Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium. Когато даптомицин се използва в in vitro и in vivo изследвания, той проявява бърз, зависим от дозата бактерициден ефект.
In vitro, даптомицин има синергичен антибактериален ефект, когато се използва заедно с аминогликозиди, бета-лактамни антибиотици и рифампицин срещу редица щамове Staphylococcus (включително някои резистентни към метицилин щамове) и Enterococcus (включително някои резистентни към ванкомицин щамове). Даптомицин няма антагонистичен ефект при взаимодействие с други антибиотици.
Чувствителни микроорганизми: Staphylococcus aureus *, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus spp. (коагулазо-отрицателни щамове), Streptococcus agalactiae *, Streptococcus dysgalactiae *, Streptococcus pyogenes * Streptococcus spp. групи G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.
Естествено устойчиви микроорганизми: грам-отрицателни микроорганизми.
* Видове с доказана чувствителност към даптомицин, въз основа на клинични проучвания.
Когато се прилага даптомицин в дози от 4 - 12 mg / kg 1 път дневно чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 минути в продължение на 14 дни, фармакокинетиката е до голяма степен линейно зависима от дозата; Cсс се постига след прилагане на 3 дневни дози даптомицин.
Когато даптомицин се прилага в дози от 4–6 mg като 2-минутна интравенозна инжекция, фармакокинетиката е зависима от дозата. Сравнима експозиция (Смакс и AUC) е демонстриран при здрави доброволци, използващи даптомицин IV като инфузия в продължение на 30 минути и като 2-минутна инжекция.
Разпределение. При здрави доброволци Vсс даптомицин е около 0,1 L / kg, независимо от дозата.
В експериментални проучвания при животни с еднократна или многократна употреба на даптомицин, проникването му през ВВВ и GPB е минимално.
Даптомицин се свързва обратимо с човешките плазмени протеини, независимо от неговата концентрация. При здрави доброволци и пациенти с лека и умерено увредена чернодробна функция (2) и тежко (BMI> 40 kg / m 2) затлъстяване, се наблюдава увеличение на AUC съответно с 28 и 42% в сравнение с пациенти с нормално телесно тегло.
Павел. Не е наблюдаван клинично значим ефект на пола върху фармакокинетиката на даптомицин.
Употреба на веществото Даптомицин
Усложнени инфекции на кожата и меките тъкани при възрастни, причинени от чувствителни аеробни грамположителни бактерии; бактериемия, причинена от Staphylococcus aureus, включително инфекциозен ендокардит при възрастни.
Противопоказания
Свръхчувствителност към даптомицин; на възраст под 18 години (употребата на даптомицин при пациенти в тази категория не е проучена).
Ограничения за използването на. T
Лека и умерена бъбречна дисфункция (Cl креатинин 30–80 ml / min), затлъстяване, тежка чернодробна дисфункция (> 9 по скалата на Child-Pugh), както и пациенти над 65-годишна възраст; едновременна употреба с потенциално нефротоксични лекарства (необходимо е да се осигури допълнително редовно проследяване на бъбречната функция при всички пациенти, независимо от първоначалното състояние на бъбречната функция).
В следните ситуации даптомицин трябва да се използва само ако очакваната полза надвишава потенциалния риск:
- пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин С1 1/10); често (≥1 / 100–4 × VGN (200 U / l). Симптомите отзвучават в рамките на 3 дни и нивата на CPK се нормализират в рамките на 7-10 дни след преустановяване на лечението (вж. "Предпазни мерки").
Промени в нивото на CPK, наблюдавани при пациенти, получавали даптомицин или сравнителен продукт, не показват значими клинични или статистически разлики.
Тестът според показанията "Причинен S.aureus бактериемия / ендокардит". В клиничното проучване за това показание, когато се използва даптомицин в доза 6 mg / kg при 11 от 120 пациенти (9,2%), включително двама пациенти с първоначално ниво на CPK над 500 U / l, се наблюдава повишаване на нивото на CPK> 500 U / l. в сравнение с 1 от 116 пациенти (0.9%) в групата за сравнение. 4 от тези 11 пациенти, получаващи даптомицин, имат предшестващо или едновременно предписване на HMG-CoA редуктазен инхибитор. Три от тях са прекъснали лечението поради повишаване на нивата на CPK, докато пациентът е продължил лечението с повишаване на нивата на CPK в групата за сравнение (виж “Предпазни мерки”).
В периода след регистрацията, когато се използва даптомицин, се идентифицират следните странични реакции. Тъй като тези реакции са докладвани на доброволна основа и от популация с неопределен размер, не винаги е възможно да се направи реална оценка на тяхната честота или да се установи причинно-следствена връзка с експозицията на лекарството.
Нарушения на имунната система: анафилаксия, реакции на свръхчувствителност, включително ангиоедем, обрив с еозинофилия и системни симптоми (синдром на DRESS), сърбеж, уртикария, интермитентно дишане, затруднено преглъщане, еритема (еритема) и белодробна еозиноза. предпазни мерки “).
Инфекции и инвазии: диария, свързана с Clostridium difficile (вж. "Предпазни мерки").
От страна на мускулно-скелетната система: повишено миоглобин, рабдомиолиза (някои съобщения идват от пациенти, получаващи и двата даптомицин и HMG-CoA инхибитори на редуктазата) (виж “Предпазни мерки”, “Взаимодействия”).
От страна на дихателната система, органите на гръдния кош и медиастинума: кашлица, еозинофилна пневмония (вж. "Предпазни мерки").
От страна на нервната система: периферна невропатия (вж. "Предпазни мерки").
От страна на кожата и подкожните тъкани: сериозни кожни реакции, включително синдром на Stevens-Johnson и везикулозно-була обрив (със или без намеса на лигавицата).
От страна на храносмилателния тракт: гадене, повръщане.
От сетивата: зрително увреждане.
взаимодействие
Тъй като даптомицин не индуцира или не инхибира влиянието върху системата на цитохром Р450 (CYP450), развитието на SUR450-зависими взаимодействия при хора е малко вероятно.
Когато се използва даптомицин заедно с азтреонам, варфарин и пробенецид, няма значителна промяна във фармакокинетичните параметри на лекарството.
Опитът с едновременната употреба на даптомицин с варфарин е ограничен. Проучването на взаимодействието на даптомицин с други антикоагуланти не е проведено. Когато се използва даптомицин с варфарин, е необходимо да се контролира съсирването на кръвта през първите дни на употреба.
Когато се използва даптомицин (в доза 2 mg / kg) заедно с тобрамицин чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 минути, има леки промени във фармакокинетичните параметри (статистически незначителни). Опитът от едновременна употреба на даптомицин в терапевтични дози (4 и 6 mg / ml) и тобрамицин не е такъв. Трябва да се внимава при едновременното използване на даптомицин с тобрамицин.
Опитът от използването на даптомицин с други лекарства, които могат да причинят миопатия (например, HMG-CoA редуктазни инхибитори - хиполипидемични лекарства) е ограничен. Въпреки ограничения опит от такова приложение, има съобщения за повишена активност на CPK и случаи на рабдомиолиза при пациенти, получаващи терапия с едно от тези лекарства едновременно с даптомицин. Ако е възможно, пациентите, получаващи терапия с даптомицин, трябва временно да преустановят употребата на лекарства, които могат да причинят миопатия, освен в случаите, когато очакваната полза от такава терапия надвишава потенциалния риск. Ако е невъзможно да се избегне едновременна употреба, активността на CPK трябва да се определя по-често 1 път седмично, докато внимателно наблюдение на пациента трябва да се осигури, за да се идентифицират признаци или симптоми, които могат да показват развитието на миопатия (виж "Предпазни мерки").
При едновременна употреба с NPVS, включително инхибитори на ЦОГ-2, е възможно повишаване на концентрацията на даптомицин в кръвния серум. В клиничната практика има случаи на взаимодействие на даптомицин със специфичен реагент, използван при определяне на PV / INR, рекомбинантен тромбопластин. Това взаимодействие води до ясно изразено дозозависимо удължение на PV и увеличаване на INR. При установяване на аномалии на PV / INR при пациенти, получаващи лечение с даптомицин, трябва да се обмисли възможността за in vitro взаимодействие на даптомицин с лабораторен реагент. Вероятността от грешка при определяне на PV или INR може да бъде сведена до минимум, ако се събира кръв при Смин даптомицин в кръвната плазма.
Ако пациентът има изразено повишение на PV / INR по време на терапията с даптомицин, трябва:
1. За да се определи отново PV / INR, трябва да се вземе кръв при Смин даптомицин в кръвната плазма. Ако при повторно определяне стойностите на PV и INR са по-високи от очакваната стойност, е необходимо да се определи PV / INR по алтернативен начин (без използването на рекомбинантен тромбопластин).
2. Да се оценят всички други случаи на увеличаване на PW и INR.
При здрави доброволци едновременната употреба на даптомицин и симвастатин не повлиява Cмин симвастатин в кръвната плазма и няма съобщения за скелетна миопатия.
Обаче, HMG-CoA редуктазните инхибитори могат да причинят миопатия, която се проявява като мускулна болка или слабост, свързани с повишаване на нивото на CPK. В проучване във фаза III, според показанията "Причинена S.aureus bacteremia / endocarditis", някои пациенти, които са получавали предварително или едновременно лечение с HMG-CoA редуктазен инхибитор, развиват повишени нива на CPK (вижте "Странични ефекти"). Опитът от едновременното прилагане на HMG-CoA редуктазния инхибитор и даптомицин при пациенти е ограничен, следователно, употребата на HMG-CoA редуктазни инхибитори при пациенти, получаващи даптомицин, трябва да бъде временно преустановена.
свръх доза
В случай на предозиране на даптомицин се препоръчва медицинско наблюдение и симптоматична терапия.
Даптомицин бавно се екскретира от тялото чрез хемодиализа (около 15% от приетата доза се елиминира след 4 часа) или чрез перитонеална диализа (около 11% от приложената доза се отстранява след 48 часа).
Начин на приложение
Предпазни мерки на веществото Даптомицин
Ако се подозира инфекция със смесена етиология (включително грам-отрицателни и / или анаеробни микроорганизми), даптомицинът трябва да се използва в комбинация с подходящи антибактериални лекарства, които са ефективни срещу грам-отрицателни и / или анаеробни бактерии.
При употребата на даптомицин са наблюдавани анафилактични реакции / реакции на свръхчувствителност. В случай на развитие на алергични реакции с употребата на даптомицин, лечението трябва да се спре и да се проведе подходящо лечение.
Употребата на даптомицин е неефективна при пациенти с придобита в обществото пневмония, тъй като даптомицин се свързва с и инактивира белодробния сърфактант в алвеолите.
Когато се използват почти всички антибактериални лекарства, включително даптомицин, се наблюдава диария на Clostridium difficile. В случай на развитие на диария, причинена от Clostridium difficile, по време на употребата на даптомицин, лечението трябва да се спре и, ако е необходимо, да се назначи подходяща терапия. В такива случаи трябва да се избягва употребата на лекарства, които потискат чревната перисталтика.
Диария, свързана с Clostridium difficile
При почти всички системни антибактериални лекарства, включително даптомицин, се съобщава за случаи на диария, свързана с Clostridium difficile (DSCD), които могат да варират по тежест от лек до фатален колит (виж “Странични ефекти”). Лечението с антибактериални лекарства променя състава на нормалната флора на дебелото черво, което води до прекомерен растеж на Clostridium difficile.
Clostridium difficile произвежда токсини А и В, които допринасят за развитието на DSCD.
Хипертоксин-продуциращите щамове на Clostridium difficile причиняват повишаване на заболеваемостта и смъртността, тъй като инфекции, причинени от тях, могат да бъдат резистентни към антимикробна терапия и да изискват колектомия. Възможността за развитие на DSCD трябва да се има предвид при всички пациенти с диария, която съпътства употребата на антибактериални лекарства. Необходимо е внимателно изследване на медицинската история, тъй като докладвано е за развитието на DSCD повече от 2 месеца след употребата на антибактериални лекарства. Ако се подозира DSD или се потвърди DSKD, може да се наложи да се отмени антибиотичната терапия, която не е насочена директно срещу Clostridium difficile. Според клиничните показания може да се наложи съответно коригиране на водния и електролитен баланс, използването на допълнителни източници на протеин, антибактериално лечение на инфекция, причинена от Clostridium difficile и хирургична оценка.
Ако на фона на даптомицин се наблюдава влошаване или рецидив на бактериемия / ендокардит, причинен от Staphylococcus aureus или се забелязва ниска клинична ефикасност, патогенът трябва да се изолира отново от кръвта на пациента. Ако повторно се открие Staphylococcus aureus, е необходимо да се определи чувствителността на патогена към антибиотици (за определяне на минималната инхибираща концентрация), както и да се изследва пациентът, за да се открият скритите огнища на инфекцията. За да се постигне клиничен ефект, може да се наложат подходящи хирургически интервенции (включително рехабилитация на раната, отстраняване на протези, протезни сърдечни клапи) или използването на други антибактериални лекарства.
Пациентите, получаващи антибиотично лечение, включително даптомицин, могат да развият лекарствена резистентност. С развитието на антибиотична резистентност към даптомицин, трябва да се вземат подходящи мерки.
Нарушения на опорно-двигателния апарат
Когато се използва даптомицин, има случаи на повишена активност на CPK, развитие на мускулна болка, слабост и / или рабдомиолиза, поради което следва да се следват следните препоръки.
Пациентите, получаващи лечение с даптомицин, трябва да бъдат информирани за необходимостта незабавно да информират лекаря за развитието на мускулна болка или слабост, особено в краката.
Плазмената CK активност трябва да се определи преди започване на лечението и по време на лечението с даптомицин на редовни интервали (най-малко 1 път седмично) при всички пациенти.
При пациенти с висок риск от миопатия, определянето на плазмената активност на СК трябва да се извършва по-често (например, на всеки 2-3 дни за най-малко първите две седмици от лечението). Например, тази категория включва пациенти с нарушена бъбречна функция с всякаква тежест (Cl креатинин ®